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valproato ATTENZIONE: pericolo di vita REAZIONI AVVERSE Popolazione generale: Insufficienza epatica conseguente incidenti mortali si è verificato nei pazienti trattati con Valproato e dei suoi derivati. Questi incidenti di solito si sono verificati durante i primi sei mesi di trattamento. epatotossicità grave o mortale può essere preceduta da sintomi non specifici come malessere, debolezza, letargia, edema facciale, anoressia e vomito. Nei pazienti con epilessia, può anche verificarsi una perdita di controllo delle crisi. I pazienti devono essere strettamente monitorati per la comparsa di questi sintomi. test epatici sierici deve essere effettuato prima della terapia e, successivamente, ad intervalli frequenti, soprattutto durante i primi sei mesi [vedere avvertenze e precauzioni (5.1)]. I bambini di età inferiore ai due anni sono a un considerevole aumento del rischio di sviluppare epatotossicità fatale, soprattutto quelli su più anticonvulsivanti, quelli con malattie metaboliche congenite, quelli con gravi disturbi convulsivi accompagnati da ritardo mentale, e quelli con malattia organica del cervello. Quando l'iniezione valproato di sodio è usato in questo gruppo di pazienti, deve essere usato con estrema cautela e come unico agente. I benefici della terapia devono essere soppesati rispetto ai rischi. L'incidenza di epatotossicità fatale si riduce notevolmente in gruppi progressivamente più anziani pazienti. I pazienti con una malattia mitocondriale: C'è un aumento del rischio di insufficienza epatica acuta indotta Valproato e le morti conseguenti a pazienti con sindromi ereditarie neurometaboliche causate da mutazioni del DNA mitocondriale del DNA polimerasi & gamma; (POLG) gene (ad esempio la sindrome di Alpers Huttenlocher). Valproato è controindicato nei pazienti noti per avere malattie mitocondriali causate da POLG mutazioni e bambini sotto i due anni di età che sono clinicamente sospettati di avere un disturbo mitocondriale [vedere CONTROINDICAZIONI (4)]. Nei pazienti di età superiore a due anni di età che sono clinicamente sospettati di avere una malattia mitocondriale ereditaria, Valproato dovrebbe essere utilizzato solo dopo altri anticonvulsivanti hanno fallito. Questo vecchio gruppo di pazienti deve essere attentamente monitorata durante il trattamento con Valproato per lo sviluppo di danno epatico acuto con valutazioni cliniche e verifica periodica del fegato siero. screening delle mutazioni POLG deve essere eseguita in accordo con la pratica clinica corrente [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI (5.1)]. Valproato può causare gravi malformazioni congenite, in particolare i difetti del tubo neurale (per esempio spina bifida). Inoltre, Valproato può diminuire QI seguenti l'esposizione in utero. Valproato deve essere utilizzato solo per il trattamento di donne in gravidanza con epilessia se altri farmaci non sono riusciti a controllare i loro sintomi o sono altrimenti inaccettabili. Valproato non deve essere somministrato a donne in età fertile a meno che il farmaco è essenziale per la gestione della sua condizione medica. Questo è particolarmente importante quando l'uso Valproato è considerato per una condizione non di solito associata a lesioni permanenti o la morte (per esempio l'emicrania). Le donne dovrebbero usare un metodo contraccettivo efficace durante l'uso di valproato [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI (5.2. 5.3. 5.4) e paziente COUNSELING INFORMAZIONI (17)]. I casi di pancreatite pericolosa per la vita sono stati riportati in bambini e adulti assumono valproato. Alcuni dei casi sono stati descritti come emorragica con una rapida progressione da sintomi iniziali alla morte. I casi sono stati riportati subito dopo l'uso iniziale e dopo diversi anni di utilizzo. I pazienti ei tutori dovrebbero essere avvertiti che il dolore addominale, nausea, vomito e / o anoressia possono essere sintomi di pancreatite che richiedono valutazione medica tempestiva. Se viene diagnosticata la pancreatite, Valproato dovrebbe normalmente essere interrotto. trattamento alternativo per la condizione medica di base deve essere iniziato come clinicamente indicato [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI (5.5)]. Indicazioni e impiego per Valproate Epilessia Sodio valproato iniezione, USP è indicato come alternativa endovenosa in pazienti in cui la somministrazione orale di valproato prodotti non è temporaneamente possibile nelle seguenti condizioni: Valproato di sodio iniezione, USP è indicato come monoterapia e la terapia aggiuntiva nel trattamento di pazienti con crisi parziali complesse che si verificano sia isolatamente o in associazione con altri tipi di crisi epilettiche. Valproato di sodio iniezione, USP è anche indicato per l'uso come unico e terapia aggiuntiva nel trattamento di pazienti con crisi di assenza semplici e complessi, e adjunctively in pazienti con molteplici tipi di crisi che includono crisi di assenza. Semplice assenza è definita come molto breve opacità del sensorio o perdita di coscienza accompagnato da alcune scariche epilettiche generalizzate senza altri segni clinici rilevabili. Complesso assenza è il termine usato quando altri segni sono presenti anche. Vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI (5.1) per dichiarazione per quanto riguarda la disfunzione epatica fatale. Limitazioni importanti A causa del rischio per il feto di diminuzione IQ, difetti del tubo neurale, e di altre malformazioni congenite, che può verificarsi molto presto nella gravidanza, valproato non deve essere somministrato a una donna in età fertile a meno che il farmaco è essenziale per la gestione del suo condizione medica [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI (5.2. 5.3. 5.4). UTILIZZARE IN popolazioni specifiche (8.1). E PAZIENTE COUNSELING INFORMAZIONI (17)]. Dose di valproato e Amministrazione Epilessia iniezione Valproato di sodio è solo per uso endovenoso. L'utilizzo di iniezione di sodio valproato per periodi di più di 14 giorni non è stato studiato. I pazienti devono essere commutati a prodotti valproato orale non appena sia clinicamente fattibile. iniezione di sodio valproato deve essere somministrato in infusione 60 minuti (ma non più di 20 mg / & zwnj; min) con la stessa frequenza come i prodotti per via orale, anche se le regolazioni di monitoraggio della concentrazione plasmatica e dosaggio può essere necessario. In uno studio di sicurezza clinica, circa 90 pazienti affetti da epilessia e senza livelli plasmatici misurabili di Valproato sono stati dati singole infusioni di iniezione di sodio valproato (fino a 15 mg / & zwnj; kg, mentre il dosaggio di 1184 mg) in 5-10 minuti (1.5 -3.0 mg / kg / min). I pazienti generalmente tollerate le più rapide infusioni ben [vedere REAZIONI AVVERSE (6.1)]. Questo studio non è stato progettato per valutare l'efficacia di questi regimi. Per farmacocinetica con infusioni rapide, vedere FARMACOLOGIA CLINICA (12.3). Esposizione iniziale al valproato Le raccomandazioni seguenti dosaggi sono stati ottenuti da studi che utilizzano prodotti sodio valproato orale. Crisi parziali complesse per adulti e bambini di 10 anni di età o più. Monoterapia (terapia iniziale) iniezione di sodio valproato non è stato sistematicamente studiato come terapia iniziale. I pazienti devono iniziare la terapia da 10 a 15 mg / kg / die. Il dosaggio dovrebbe essere aumentato di 5 a 10 mg / kg / settimana per ottenere una risposta clinica ottimale. Ordinariamente, la risposta clinica ottimale si ottiene a dosi giornaliere inferiori a 60 mg / kg / giorno. Se non è stato raggiunto risposta clinica soddisfacente, livelli plasmatici devono essere misurati per determinare se essi sono nel range terapeutico generalmente accettato (50 a 100 mcg / ml). Nessuna raccomandazione per quanto riguarda la sicurezza di valproato per l'uso a dosi superiori a 60 mg / kg / die può essere fatto. La probabilità di aumenti di trombocitopenia in modo significativo a valle totale concentrazioni plasmatiche di Valproato superiori a 110 mcg / mL nelle femmine e 135 mcg / ml nei maschi. Il vantaggio di un migliore controllo delle crisi con dosi più alte deve essere valutato rispetto alla possibilità di una maggiore incidenza di reazioni avverse. La conversione alla monoterapia pazienti devono iniziare la terapia da 10 a 15 mg / kg / die. Il dosaggio dovrebbe essere aumentato di 5 a 10 mg / kg / settimana per ottenere una risposta clinica ottimale. Ordinariamente, la risposta clinica ottimale si ottiene a dosi giornaliere inferiori a 60 mg / kg / giorno. Se non è stato raggiunto risposta clinica soddisfacente, livelli plasmatici devono essere misurati per determinare se essi sono nel range terapeutico generalmente accettato (50-100 mcg / mL). Nessuna raccomandazione per quanto riguarda la sicurezza di valproato per l'uso a dosi superiori a 60 mg / kg / die può essere fatto. Concomitante farmaci antiepilettici (AED) dosaggio può normalmente essere ridotto di circa il 25% ogni 2 settimane. Questa riduzione può essere avviato all'inizio della terapia iniezione Valproato di sodio, o ritardato da 1 a 2 settimane se c'è una preoccupazione che i sequestri sono suscettibili di verificarsi con una riduzione. La velocità e la durata del ritiro della concomitante AED può essere molto variabile, ed i pazienti devono essere strettamente monitorati durante questo periodo per una maggiore frequenza delle crisi. Aggiuntiva iniezione sodio valproato terapia può essere aggiunto al paziente s 'regime alla dose di 10 a 15 mg / & zwnj; kg / & zwnj; giorno. Il dosaggio può essere aumentato da 5 a 10 mg / kg / settimana per ottenere una risposta clinica ottimale. Ordinariamente, la risposta clinica ottimale si ottiene a dosi giornaliere inferiori a 60 mg / kg / giorno. Se non è stato raggiunto risposta clinica soddisfacente, livelli plasmatici devono essere misurati per determinare se essi sono nel range terapeutico generalmente accettato (50 a 100 mcg / ml). Nessuna raccomandazione per quanto riguarda la sicurezza di valproato per l'uso a dosi superiori a 60 mg / kg / die può essere fatto. Se la dose giornaliera totale supera 250 mg, deve essere somministrato in dosi divise. In uno studio di terapia aggiuntiva per le crisi parziali complesse in cui i pazienti stavano ricevendo o carbamazepina o fenitoina in aggiunta al valproato, è stato necessario alcun aggiustamento di carbamazepina o fenitoina dosaggio [vedi studi clinici (14)]. Tuttavia, dal momento che Valproato può interagire con questi o altri farmaci antiepilettici somministrati contemporaneamente, così come altri farmaci, periodici determinazioni della concentrazione plasmatica di farmaci antiepilettici concomitanti sono raccomandati durante il primo ciclo di terapia [vedere Interazioni farmacologiche (7)]. Assenza Semplice e Complesso Convulsioni La dose iniziale raccomandata è di 15 mg / kg / die, aumentando a intervalli settimanali da 5 a 10 mg / & zwnj; kg / & zwnj; il giorno fino a convulsioni sono controllate o effetti collaterali escludono ulteriori aumenti. La dose massima raccomandata è di 60 mg / kg / giorno. Se la dose giornaliera totale supera 250 mg, deve essere somministrato in dosi divise. Una buona correlazione non è stata stabilita tra dose giornaliera, le concentrazioni sieriche, e l'effetto terapeutico. Tuttavia, terapeutico concentrazione sierica Valproate maggior parte dei pazienti con crisi di assenza è considerata variare da 50 a 100 mcg / mL. Alcuni pazienti possono essere controllati con concentrazioni sieriche inferiori o superiori [vedere FARMACOLOGIA CLINICA (12.3)]. Come il dosaggio di iniezione di sodio valproato è titolato verso l'alto, le concentrazioni ematiche di fenobarbital e / & zwnj; o fenitoina possono essere influenzati [vedere Interazioni farmacologiche (7.2)]. farmaci antiepilettici non deve essere bruscamente interrotto nei pazienti in cui il farmaco viene somministrato per prevenire gli attacchi epilettici a causa della forte possibilità di precipitare stato epilettico con ipossia addetto e minaccia per la vita. La terapia di sostituzione Quando si passa da prodotti valproato orale, la dose totale giornaliera di iniezione di sodio valproato dovrebbe essere equivalente alla dose giornaliera totale del prodotto Valproate orale [vedere FARMACOLOGIA CLINICA (12)], e deve essere somministrato in infusione 60 minuti (ma non più di 20 mg / min) con la stessa frequenza come i prodotti orali, anche se rettifiche monitoraggio della concentrazione plasmatica e dosaggio possono essere necessari. I pazienti che ricevono dosi vicino la dose massima giornaliera raccomandata di 60 mg / kg / die, in particolare quelli che non ricevono farmaci inducenti l'enzima, devono essere monitorati più attentamente. Se la dose giornaliera totale supera 250 mg, dovrebbe essere somministrato in un regime divisa. Non c'è esperienza con infusioni più rapide nei pazienti trattati con un'iniezione di sodio valproato nella terapia sostitutiva. Tuttavia, l'equivalenza mostrato tra l'iniezione di sodio valproato e prodotti valproato orali (sodio valproato) allo stato stazionario è stata valutata solo in ogni regime di 6 ore. Se, quando l'iniezione di sodio valproato è dato meno frequentemente (cioè due o tre volte al giorno), livelli minimi cadere al di sotto di quelli che derivano da una forma di dosaggio orale dato tramite lo stesso regime, è sconosciuta. Per questo motivo, quando l'iniezione di sodio valproato è dato due o tre volte al giorno, può essere necessario un attento monitoraggio dei livelli plasmatici di valle. Generale dosaggio Consigli Dosaggio nei pazienti anziani a causa di una diminuzione della clearance non legata di Valproato e, eventualmente, una maggiore sensibilità alla sonnolenza nei pazienti anziani, la dose iniziale deve essere ridotta in questi pazienti. Il dosaggio dovrebbe essere aumentato più lentamente e con un monitoraggio regolare per l'assunzione di liquidi e nutrizionale, la disidratazione, sonnolenza, e altre reazioni avverse. riduzioni della dose o la sospensione del Valproato dovrebbero essere considerati in pazienti con ridotta cibo o l'assunzione di liquidi e nei pazienti con eccessiva sonnolenza. La dose terapeutica finale dovrebbe essere raggiunto sulla base sia della tollerabilità e la risposta clinica [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI (5.13). USO IN popolazioni specifiche (8.5) e farmacologia clinica (12.3)]. Dose-reazioni avverse correlate La frequenza di eventi avversi (in particolare degli enzimi epatici e trombocitopenia) può essere dose-dipendente. La probabilità di trombocitopenia sembra aumentare in modo significativo al totale concentrazioni valproato di & ge; 110 mcg / ml (femmine) o & ge; 135 mcg / mL (maschi) [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI (5.7)]. Il vantaggio di una migliore effetto terapeutico con dosi più alte deve essere valutato rispetto alla possibilità di una maggiore incidenza di reazioni avverse. Amministrazione rapida infusione di iniezione di sodio valproato è stata associata ad un aumento delle reazioni avverse. C'è un'esperienza limitata con tempi di infusione di meno di 60 minuti o tassi di infusione & gt; 20 mg / min nei pazienti con epilessia [vedi REAZIONI AVVERSE (6)]. iniezione di sodio valproato deve essere somministrato per via endovenosa come infusione 60 minuti, come osservato in precedenza. Dovrebbe essere diluito con almeno 50 ml di un diluente compatibile. Qualsiasi porzione non utilizzata del contenuto del flaconcino deve essere eliminata. I farmaci per uso parenterale devono essere controllati visivamente per la presenza di particelle e scolorimento prima della somministrazione ogni volta la soluzione ed il contenitore lo consentono. Compatibilità e iniezione di sodio valproato stabilità è risultato essere fisicamente e chimicamente stabile nei seguenti soluzioni parenterali per almeno 24 ore se conservato in vetro o cloruro di polivinile (PVC) sacchi a temperatura ambiente controllata 15 & ordm; a 30 & deg; C (59 & ordm; a 86 & deg; F). destrosio (5%) di iniezione, USP sodio cloruro (0,9%) di iniezione, USP suoneria & rsquo lattato; s iniezione, USP Dosaggio nei pazienti che assumono rufinamide I pazienti stabilizzati su rufinamide prima di essere prescritto Valproato dovrebbe iniziare la terapia Valproato a basse dosi, e titolare di una dose clinicamente efficace [vedere Interazioni con altri farmaci (7.2)]. Forme di dosaggio e punti di forza Valproato di sodio iniezione, USP, equivalente a 100 mg di acido valproico per mL, è una soluzione limpida incolore in 5 ml flaconcini monodose, disponibile in vassoi di 10 flaconcini. raccomandata per lo stoccaggio: Conservare le fiale a 20 & deg; a 25 & deg; C (68 & deg; a 77 & deg; C) [Cfr USP Controlled temperatura ambiente]. Non sono stati aggiunti conservanti. parte non utilizzata del contenitore deve essere eliminato. Controindicazioni iniezione di sodio valproato non deve essere somministrato a pazienti con malattie epatiche o disfunzione epatica significativa [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI (5.1)]. iniezione di sodio valproato è controindicato nei pazienti noti per avere disturbi mitocondriali causate da mutazioni nel DNA mitocondriale polimerasi & gamma; (POLG; ad esempio la sindrome di Alpers-Huttenlocher) e bambini sotto i due anni di età che sono sospettati di avere un disturbo POLG legati [vedere AVVERTENZE E PRECAUZIONI (5.1)]. iniezione di sodio valproato è controindicato nei pazienti con nota ipersensibilità al farmaco [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI (5.11)]. iniezione di sodio valproato è controindicato nei pazienti con disturbi del ciclo dell'urea noto [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI (5.6)]. Avvertenze e precauzioni epatotossicità Informazioni generali su epatotossicità Insufficienza epatica conseguente incidenti mortali si è verificato nei pazienti trattati con Valproato. Questi incidenti di solito si sono verificati durante i primi sei mesi di trattamento. epatotossicità grave o mortale può essere preceduta da sintomi non specifici come malessere, debolezza, letargia, edema facciale, anoressia e vomito. Nei pazienti con epilessia, può anche verificarsi una perdita di controllo delle crisi. I pazienti devono essere strettamente monitorati per la comparsa di questi sintomi. test epatici sierici deve essere effettuato prima della terapia e, successivamente, ad intervalli frequenti, soprattutto durante i primi sei mesi di terapia Valproato. Tuttavia, i medici non dovrebbero dipendere totalmente per la biochimica del siero da queste prove possono non essere anormale in tutti i casi, ma dovrebbero anche prendere in considerazione i risultati di un'attenta anamnesi intermedia e un esame fisico. Occorre cautela nel somministrare valproato prodotti a pazienti con una precedente storia di malattia epatica. I pazienti in più anticonvulsivanti, i bambini, le persone con malattie metaboliche congenite, quelli con gravi disturbi convulsivi accompagnati da ritardo mentale, e quelli con malattie cerebrali organiche possono essere particolarmente a rischio. Vedi sotto, & ldquo; I pazienti con una malattia mitocondriale noti o sospetti e rdquo.; L'esperienza ha indicato che i bambini di età inferiore ai due anni sono a un considerevole aumento del rischio di sviluppare epatotossicità fatale, in particolare quelli con le condizioni di cui sopra. Quando l'iniezione valproato di sodio è usato in questo gruppo di pazienti, deve essere usato con estrema cautela e come unico agente. I benefici della terapia devono essere soppesati rispetto ai rischi. L'utilizzo di iniezione di sodio valproato non è stato studiato nei bambini di età inferiore ai 2 anni. Nei gruppi di pazienti anziani progressivamente esperienza nell'epilessia ha indicato che l'incidenza di epatotossicità fatale diminuisce notevolmente. I pazienti con malattia mitocondriale nota o sospetta Valproato è controindicato nei pazienti noti per avere malattie mitocondriali causate da POLG mutazioni e bambini sotto i due anni di età che sono clinicamente sospettati di avere un disturbo mitocondriale [vedere CONTROINDICAZIONI (4)]. Valproato-indotta insufficienza epatica acuta e decessi epatiche sono stati riportati in pazienti con sindromi ereditarie neurometaboliche causate da mutazioni nel gene per mitocondriale DNA polimerasi & gamma; (Sindrome esempio Alpers - Huttenlocher) (POLG) ad un tasso superiore rispetto a quelli senza queste sindromi. La maggior parte dei casi di insufficienza epatica in pazienti con queste sindromi sono stati identificati nei bambini e negli adolescenti. disturbi POLG-correlati deve essere sospettata nei pazienti con una storia familiare o sintomi indicativi di un disturbo POLG-correlati, compreso ma non limitato a encefalopatia inspiegabile, epilessia refrattaria (focale, mioclonica), stato epilettico al momento della presentazione, ritardo nello sviluppo, la regressione psicomotoria, assonale neuropatia sensomotoria, miopatia atassia cerebellare, opthalmoplegia, o emicrania complicata con occipitale aura. test di mutazione POLG deve essere eseguita in accordo con la pratica clinica corrente per la valutazione diagnostica di tali disturbi. Le mutazioni A467T e W748S sono presenti in circa 2/3 dei pazienti con disturbi autosomiche recessive POLG-related. Nei pazienti di età superiore a due anni di età che sono clinicamente sospettati di avere una malattia mitocondriale ereditaria, Valproato dovrebbe essere utilizzato solo dopo altri anticonvulsivanti hanno fallito. Questo vecchio gruppo di pazienti deve essere attentamente monitorata durante il trattamento con Valproato per lo sviluppo di danno epatico acuto con valutazioni cliniche regolari e monitoraggio esame della funzionalità epatica siero. Il farmaco deve essere interrotta immediatamente in presenza di disfunzione epatica significativa, sospetta o apparente. In alcuni casi, la disfunzione epatica è progredita nonostante l'interruzione del farmaco [vedi boxed warning e controindicazioni (4)]. Difetti di nascita Valproato può causare danno fetale quando somministrato a donne in gravidanza. dati del Registro gravidanza mostrano che l'uso Valproato materno può causare difetti del tubo neurale e di altre anomalie strutturali (ad esempio difetti cranio-facciali, malformazioni cardiovascolari, ipospadia, malformazioni degli arti). Il tasso di malformazioni congenite tra i bambini nati da madri utilizza Valproato è di circa quattro volte superiore al tasso tra i bambini nati da madri epilettiche che utilizzano altre monoterapie anti-sequestro. L'evidenza suggerisce che l'acido folico supplementazione prima del concepimento e durante il primo trimestre di gravidanza riduce il rischio di difetti del tubo neurale congenite nella popolazione generale. Diminuzione IQ seguito in utero di esposizione Valproato può causare diminuzione QI seguenti l'esposizione in utero. studi epidemiologici pubblicati hanno indicato che i bambini esposti a Valproato in utero hanno bassi punteggi dei test cognitivi rispetto ai bambini esposti in utero a uno un altro farmaco antiepilettico o di farmaci antiepilettici. Il più grande di questi studi 1 è uno studio prospettico di coorte condotto negli Stati Uniti e nel Regno Unito, che ha scoperto che i bambini con esposizione prenatale al valproato (n = 62) avevano punteggi QI inferiori all'età di 6 (97 [95% CI 94-101] ) rispetto ai bambini con esposizione prenatale agli altri trattamenti antiepilettici farmaco in monoterapia valutati: lamotrigina (108 [95% IC 105 & ndash; 110]), carbamazepina (105 [95% IC 102 & ndash; 108]), e fenitoina (108 [95% IC 104 & ndash ; 112]). Non si sa quando durante la gravidanza effetti cognitivi nei bambini Valproato-esposti si verificano. Perché le donne in questo studio sono stati esposti a farmaci antiepilettici durante la gravidanza, se il rischio per la diminuzione IQ era legato a un determinato periodo di tempo durante la gravidanza non poteva essere valutato. Anche se tutti gli studi disponibili hanno limiti metodologici, il peso delle prove supporta la conclusione che l'esposizione Valproato in utero può causare diminuito QI nei bambini. In studi su animali, prole con l'esposizione prenatale al Valproato aveva malformazioni simili a quelli osservati negli esseri umani e ha dimostrato deficit neurocomportamentali [vedere USO IN popolazioni specifiche (8.1)]. Le donne con epilessia in gravidanza o che hanno intenzione di diventare incinte non devono essere trattati con Valproato a meno che altri trattamenti non sono riusciti a fornire un adeguato controllo dei sintomi o sono altrimenti inaccettabili. In queste donne, i benefici del trattamento con Valproato durante la gravidanza possono comunque superare i rischi. Uso in donne in età fertile A causa del rischio per il feto di una diminuzione IQ e malformazioni congenite maggiori (tra cui difetti del tubo neurale), che può verificarsi molto presto nella gravidanza, valproato non deve essere somministrato a una donna in età fertile a meno che il farmaco è essenziale per la gestione del suo condizioni mediche. Questo è particolarmente importante quando l'uso Valproato è considerato per una condizione non di solito associata a lesioni permanenti o la morte (per esempio l'emicrania). Le donne dovrebbero usare un metodo contraccettivo efficace durante l'utilizzo di Valproato. Le donne che stanno pianificando una gravidanza devono essere informate per quanto riguarda i rischi e benefici di valproato usare durante la gravidanza, e le opzioni terapeutiche alternative dovrebbero essere considerati per questi pazienti [vedere boxed warning e l'uso in popolazioni specifiche (8.1)]. Per evitare che i principali sequestri, valproato non deve essere interrotto bruscamente, in quanto ciò può precipitare stato epilettico con conseguente ipossia materna e fetale e minaccia per la vita. L'evidenza suggerisce che l'acido folico supplementazione prima del concepimento e durante il primo trimestre di gravidanza riduce il rischio di difetti del tubo neurale congenite nella popolazione generale. Non è noto se il rischio di difetti del tubo neurale o diminuita IQ nei figli di donne che ricevono valproato è ridotto di supplementazione di acido folico. Dietetici supplementazione di acido folico sia prima del concepimento e durante la gravidanza dovrebbe essere raccomandata di routine per i pazienti che usano Valproato. Pancreatite I casi di pancreatite pericolosa per la vita sono stati riportati in bambini e adulti assumono valproato. Alcuni dei casi sono stati descritti come emorragica con rapida progressione da sintomi iniziali alla morte. Alcuni casi si sono verificati poco dopo l'uso iniziale e dopo diversi anni di utilizzo. Il tasso sulla base dei casi segnalati è superiore a quello atteso nella popolazione generale, e ci sono stati casi in cui pancreatite ripresentano dopo riprendere il trattamento con Valproato. Negli studi clinici, ci sono stati 2 casi di pancreatite senza eziologia alternativa 2416 pazienti, che rappresenta 1044 pazienti-anno di esperienza. I pazienti ei tutori dovrebbero essere avvertiti che il dolore addominale, nausea, vomito e / o anoressia possono essere sintomi di pancreatite che richiedono valutazione medica tempestiva. Se viene diagnosticata la pancreatite, Valproato dovrebbe normalmente essere interrotto. trattamento alternativo per la condizione medica di base deve essere iniziato come clinicamente indicato [vedi boxed warning]. Disturbi del ciclo dell'urea Valproato di sodio è controindicato nei pazienti con disturbi del ciclo dell'urea noti (UCD). encefalopatia iperammoniemica, a volte fatale, è stata riportata di seguito all'inizio della terapia Valproato nei pazienti con disturbi del ciclo dell'urea, un gruppo di anomalie genetiche non comuni, la carenza di transcarbamilasi particolare ornitina. Prima di iniziare la terapia con Valproato, valutazione per UCD dovrebbe essere considerata nei seguenti pazienti: 1) quelli con una storia di encefalopatia inspiegabile o coma, encefalopatia associata con un carico di proteine, legate alla gravidanza o encefalopatia post-partum, inspiegabile ritardo mentale, o la storia di ammoniaca plasmatiche elevate o glutammina; 2) quelli con vomito ciclico e letargia, episodica irritabilità estrema, atassia, basso BUN, o evasioni di proteine; 3) quelli con una storia familiare di UCD o di una storia familiare di morti infantili inspiegabili (in particolare maschi); 4) quelli con altri segni o sintomi di UCD. I pazienti che sviluppano sintomi di encefalopatia iperammoniemica inspiegabile durante la terapia Valproato dovrebbe ricevere un trattamento immediato (inclusa la sospensione della terapia valproato) ed essere valutati per disturbi del ciclo dell'urea sottostanti [vedere CONTROINDICAZIONI (4) e AVVERTENZE E PRECAUZIONI (5.9)]. Sanguinamento e altri disturbi ematopoietiche Valproato è associata con trombocitopenia dose-dipendente. In uno studio clinico di valproato in monoterapia in pazienti con epilessia, 34/126 pazienti (27%) che riceve circa 50 mg / kg / giorno in media, ha avuto almeno un valore di piastrine e le; 75 x 10 9 / L. Circa la metà di questi pazienti aveva interrotto il trattamento, con il ritorno della conta piastrinica alla normalità. Nei rimanenti pazienti, conta piastrinica normalizzati con la continuazione del trattamento. In questo studio, la probabilità di trombocitopenia sembra aumentare in modo significativo al totale concentrazioni valproato di & ge; 110 mcg / ml (femmine) o & ge; 135 mcg / ml (maschi). Il beneficio terapeutico che può accompagnare le dosi più elevate dovrebbe pertanto essere pesato contro la possibilità di una maggiore incidenza di effetti avversi. uso valproato è stato anche associato con diminuzioni in altre linee cellulari e mielodisplasia. A causa di segnalazioni di citopenie, l'inibizione della fase secondaria di aggregazione piastrinica, e dei parametri della coagulazione anormali (ad esempio bassa fibrinogeno, carenze di fattori della coagulazione, acquisito von Willebrand & rsquo; s malattia), le misure di completa conta ematica e test di coagulazione sono raccomandati prima di iniziare la terapia e ad intervalli periodici. Si raccomanda che i pazienti trattati con l'iniezione di sodio valproato essere monitorati per l'emocromo e parametri della coagulazione prima dell'intervento programmato e durante la gravidanza [vedere Uso in popolazioni specifiche (8.1)]. La prova di emorragia, lividi, o un disturbo della emostasi / coagulazione è un'indicazione per la riduzione del dosaggio o sospensione della terapia. iperammoniemia Iperammoniemia è stata riportata in associazione al trattamento con Valproato e può essere presente, nonostante normali test di funzionalità epatica. Nei pazienti che sviluppano letargia inspiegabile e vomito o cambiamenti dello stato mentale, encefalopatia iperammoniemica dovrebbe essere considerata e un livello di ammoniaca deve essere misurato. Iperammoniemia deve essere considerata anche in pazienti che si presentano con l'ipotermia [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI (5.10)]. Se ammoniaca è aumentata, la terapia deve essere interrotta Valproato. interventi appropriati per il trattamento della iperammoniemia deve essere iniziato, e questi pazienti dovrebbero essere sottoposti a indagine per i disturbi del ciclo dell'urea sottostante [vedere CONTROINDICAZIONI (4) e AVVERTENZE E PRECAUZIONI (5.6. 5.9)]. Aumenti asintomatici di ammoniaca sono più comuni e, quando presenti, richiedono un attento monitoraggio dei livelli di ammoniaca nel plasma. Se l'elevazione persiste, deve essere considerata l'interruzione della terapia Valproato. Iperammoniemia ed encefalopatia associata a concomitante topiramato Usa La somministrazione concomitante di topiramato e valproato è stata associata con iperammoniemia con o senza encefalopatia in pazienti che hanno tollerato entrambi i farmaci da soli. I sintomi clinici di encefalopatia iperammoniemica spesso includono alterazioni acute a livello di coscienza e / o la funzione cognitiva con letargia o vomito. L'ipotermia può anche essere una manifestazione di iperammoniemia [vedi AVVERTENZE E PRECAUZIONI (5.10)]. Nella maggior parte dei casi, i sintomi e segni diminuita con l'interruzione di entrambi i farmaci. Questa reazione avversa non è dovuto ad una interazione farmacocinetica. I pazienti con errori congeniti del metabolismo o ridotto l'attività mitocondriale epatica possono essere ad aumentato rischio di iperammoniemia con o senza encefalopatia. Sebbene non sia stata studiata, un'interazione di topiramato e valproato può aggravare difetti esistenti o smascherare carenze in persone predisposte. Nei pazienti che sviluppano inspiegabili letargia, vomito, o cambiamenti dello stato mentale, encefalopatia iperammoniemica dovrebbe essere considerata e un livello di ammoniaca deve essere misurato [vedere CONTROINDICAZIONI (4) e AVVERTENZE E PRECAUZIONI (5.8)]. Ipotermia L'ipotermia, definita come un calo involontaria della temperatura corporea di & lt; 35 & deg; C (95 & deg; F), è stata riportata in associazione al trattamento con Valproato, sia in collaborazione con e in assenza di iperammoniemia. Questa reazione avversa può verificarsi anche in pazienti in trattamento con topiramato concomitante con Valproato dopo l'inizio del trattamento con topiramato o dopo l'aumento della dose giornaliera di topiramato [vedere Interazioni con altri farmaci (7.3)]. Occorre prendere in considerazione per l'arresto Valproato nei pazienti che sviluppano ipotermia, che può manifestarsi con una varietà di anomalie cliniche tra cui letargia, confusione, coma, e alterazioni significative in altri organi importanti come i sistemi cardiovascolare e respiratorio. La gestione clinica e la valutazione dovrebbero includere l'esame dei livelli di ammoniaca nel sangue. Reazione farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) / multi-organo reazioni di ipersensibilità Reazione farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), noto anche come multi-organo Ipersensibilità, è stata riportata nei pazienti trattati con Valproato. ABITO può essere fatale o pericolosa per la vita. ABITO in genere, anche se non esclusivamente, si presenta con febbre, eruzioni cutanee, e / o linfoadenopatia, in associazione con coinvolgimento di altri organi, come l'epatite, nefrite, anomalie ematologiche, la miocardite, o miosite a volte assomiglia ad una infezione virale acuta. Eosinofilia è spesso presente. Poiché questa malattia è variabile nella sua espressione, altri organi, non annotati qui possono essere coinvolti. E 'importante notare che i primi manifestazioni di ipersensibilità, come febbre o linfoadenopatia, può essere presente anche se eruzione non è evidente. Se tali segni o sintomi sono presenti, il paziente deve essere valutato immediatamente. Valproato deve essere interrotto e non essere ripreso se non è possibile stabilire una eziologia alternativa per i segni o sintomi. L'interazione con gli antibiotici carbapenemici antibiotici carbapenemici (ad esempio, ertapenem, imipenem, meropenem, questo non è un elenco completo) possono ridurre le concentrazioni di valproato nel siero a livelli sub-terapeutiche, con conseguente perdita di controllo delle crisi. Le concentrazioni sieriche di valproato dovrebbero essere controllati frequentemente dopo l'inizio della terapia carbapenemi. antibatterica alternativa o terapia anticonvulsivante dovrebbero essere considerate se le concentrazioni sieriche di valproato o diminuire sensibilmente il controllo delle crisi deteriora [vedere Interazioni farmacologiche (7.1)]. Sonnolenza negli anziani In un doppio cieco, multicentrico di valproato nei pazienti anziani con demenza (età media = 83 anni), le dosi sono state aumentate da 125 mg / die per una dose target di 20 mg / kg / die. Una percentuale significativamente maggiore di pazienti valproato aveva sonnolenza rispetto al placebo, e anche se non statisticamente significativo, c'era una maggiore proporzione di pazienti con disidratazione. Le interruzioni di sonnolenza sono stati anche significativamente superiore al placebo. In alcuni pazienti con sonnolenza (circa la metà), ci è stato associato ridotto apporto nutrizionale e la perdita di peso. C'è stata una tendenza per i pazienti che hanno sperimentato questi eventi per avere una concentrazione più bassa base di albumina, minore spazio Valproato, e BUN superiore. Nei pazienti anziani, il dosaggio dovrebbe essere aumentato più lentamente e con un monitoraggio regolare per l'assunzione di liquidi e nutrizionale, la disidratazione, sonnolenza, e altre reazioni avverse. riduzioni della dose o la sospensione del Valproato dovrebbero essere considerati in pazienti con ridotta cibo o l'assunzione di liquidi e nei pazienti con eccessiva sonnolenza [vedere DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE (2.2)]. Le crisi epilettiche post-traumatico Stato condotto uno studio per valutare l'effetto di IV Valproate nella prevenzione delle convulsioni post-traumatici in pazienti con lesioni alla testa acute. I pazienti sono stati assegnati in modo casuale a ricevere o IV Valproate dato per una settimana (seguiti dai prodotti orali valproato per una o sei mesi per trattamento assegnato casuale) o IV fenitoina dato per una settimana (seguita da placebo). In questo studio, l'incidenza di morte è risultato superiore nei due gruppi assegnati al trattamento Valproate rispetto al tasso in quelli assegnati al gruppo IV trattamento fenitoina (13% vs 8,5%, rispettivamente). Molti di questi pazienti erano gravemente malati con multiple e / o lesioni gravi, e la valutazione delle cause di morte non suggeriscono alcuna specifica causalità legata alla droga. Inoltre, in assenza di un controllo placebo concomitante durante la prima settimana di terapia endovenosa, è impossibile determinare se il tasso di mortalità nei pazienti trattati con valproato era maggiore o minore di quello previsto in un gruppo simile non trattati con valproato, o se il tasso di visto nei pazienti trattati IV fenitoina è stato inferiore di quanto ci si aspetterebbe. Tuttavia, fino a quando saranno disponibili ulteriori informazioni, sembra prudente non utilizzare l'iniezione di sodio valproato in pazienti con trauma cranico grave per la profilassi delle convulsioni post-traumatici. Monitoraggio: concentrazione di farmaco al plasma Dal momento che Valproato può interagire con farmaci somministrati in concomitanza che sono in grado di induzione enzimatica, periodici determinazioni della concentrazione plasmatica di valproato e farmaci concomitanti sono raccomandati durante il primo ciclo di terapia [vedi Interazioni farmacologiche (7)]. Effetto sulla chetonici e della tiroide test di funzionalità Valproate è parzialmente eliminato nelle urine come cheto-metabolita che può portare ad una falsa interpretazione del test urine chetone. Ci sono state segnalazioni di test di funzionalità tiroidea alterati associati con Valproato. Il significato clinico di questi è sconosciuta. Effetto sul HIV e CMV virus replica Ci sono studi in vitro che suggeriscono Valproate stimola la replicazione del virus HIV e CMV in determinate condizioni sperimentali. La conseguenza clinica, se esiste, non è noto. Inoltre, la rilevanza di questi risultati in vitro è incerto per i pazienti trattati con terapia antiretrovirale massimo soppressiva. Tuttavia, questi dati devono essere tenuti in considerazione quando si interpretano i risultati di un controllo regolare della carica virale nei pazienti con infezione da HIV assumono valproato o quando si segue CMV pazienti infetti clinicamente. Reazioni avverse Le seguenti reazioni avverse gravi sono descritti di seguito e in altre parti del etichettatura: Insufficienza epatica [vedere avvertenze e precauzioni (5.1)] Difetti alla nascita [vedere avvertenze e precauzioni (5.2)] Diminuzione IQ dopo esposizione in utero [vedere avvertenze e precauzioni (5.3)] Pancreatite [vedi avvertenze e precauzioni (5,5)] encefalopatia iperammoniemica [vedere Avvertenze e precauzioni (5.6. 5.8. 5.9)] Sanguinamento e altri disturbi ematopoietici [vedere avvertenze e precauzioni (5.7)] L'ipotermia [vedi avvertenze e precauzioni (5.10)] Reazione farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) / reazioni di ipersensibilità multi-organo [vedere avvertenze e precauzioni (5.11)] Sonnolenza nei pazienti anziani [vedi avvertenze e precauzioni (5.13)] Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni molto diverse, velocità di reazione avversi osservati negli studi clinici di un farmaco non può essere direttamente confrontati con i tassi negli studi clinici di un altro farmaco, pertanto potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica. Le reazioni avverse che possono derivare da Valproato l'iniezione di sodio includono tutti quelli associati con forme orali di valproato. Quanto segue descrive l'esperienza specificamente con l'iniezione di sodio valproato. Epilessia Corpo nel suo complesso Cute ed annessi Corpo nel suo complesso. Disturbi metabolici e alimentari. Sistema nervoso. Sensi speciali. Mania Corpo nel suo complesso. Sistema nervoso. Sensi speciali. Emicrania Corpo nel suo complesso. L'esperienza post-marketing Poiché queste reazioni sono segnalati volontariamente da una popolazione di dimensione incerta, non è sempre possibile stimare in modo attendibile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione al farmaco. Dermatologica. Neurologico. Psichiatrico. Muscoloscheletrico. Ematologico. Endocrino. Genito-urinario. Sensi speciali. Altro. Interazioni farmacologiche Così, i pazienti in monoterapia in genere hanno emivita più lunga e concentrazioni più elevate rispetto ai pazienti che ricevevano politerapia con farmaci antiepilettici. L'elenco non è esaustivo né potrebbe essere, dal momento che nuove interazioni sono continuamente segnalati. aggiustamento del dosaggio valproato può essere necessario quando è co-somministrato con rifampicina. L'elenco non è esaustivo, in quanto nuove interazioni sono continuamente segnalati. Tutti i pazienti sottoposti a terapia concomitante barbiturico devono essere strettamente monitorati per la tossicità neurologica. concentrazioni barbiturici siero devono essere ottenuti, se possibile, e il dosaggio barbiturico diminuito, se del caso. Sia la clearance e volume apparente di distribuzione di fenitoina libera sono stati ridotti del 25%. Il dosaggio di fenitoina deve essere regolata come richiesto dalla situazione clinica. La rilevanza clinica di questo spostamento è sconosciuta. La rilevanza terapeutica di questo è sconosciuta; l'emivita della zidovudina è rimasta inalterata. topiramato USO IN popolazioni specifiche Gravidanza A causa dei rischi di diminuzione IQ, difetti del tubo neurale, e altri eventi avversi fetali, che possono verificarsi molto presto nella gravidanza: Valproato non deve essere somministrato a donne in età fertile a meno che il farmaco è essenziale per la gestione della sua condizione medica. Quando si trattano una donna incinta o una donna in età fertile, considerare con attenzione sia i potenziali rischi e benefici del trattamento e di fornire un'adeguata consulenza. L'evidenza suggerisce che l'acido folico supplementazione prima del concepimento e durante il primo trimestre di gravidanza riduce il rischio di difetti del tubo neurale congenite nella popolazione generale. Le madri che allattano uso pediatrico I benefici della terapia devono essere soppesati rispetto ai rischi. Usa Geriatric sovradosaggio Meccanismo di azione farmacodinamica farmacocinetica Tossicologia non clinico Cancerogenesi, mutagenesi e Alterazione della fertilità Studi clinici Epilessia 0,05 di livello. 0,05 di livello. RIFERIMENTI Come Fornito / stoccaggio e manipolazione Informazioni per il paziente Counseling PANNELLO visualizzazione primaria
